Es gibt zwar keine gesicherte Erklärung für die Entstehung eines Lipödems, aber viele medizinische Experten bringen die Erkrankung mit den erheblichen hormonellen Veränderungen in Verbindung, die im Körper eines Menschen auftreten können. Diese Überzeugung beruht vor allem auf der Tatsache, dass Lipödeme am häufigsten bei Frauen während der Schwangerschaft, kurz vor der Geburt und in den Wechseljahren auftreten.
Die Genetik spielt wahrscheinlich eine Rolle beim Auftreten von Lipödemen. Studien haben gezeigt, dass bis zu 60 % der Personen mit Lipödemen ein Familienmitglied haben, das ebenfalls Anzeichen der Krankheit aufweist. Derzeit gibt es kein spezifisches Gen, das für diese Krankheit verantwortlich ist.